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La sicurezza e l'efficacia di Nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del tumore al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) non-squamoso avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto ( CA209057 ).

Lo studio includeva pazienti ( di età pari o superiore a 18 anni ), che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo un precedente regime chemioterapico a base di Platino a due farmaci che poteva avere incluso una terapia di mantenimento e che avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1.
Un'ulteriore linea di trattamento con un inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) era permessa per i pazienti con mutazione EGFR o translocazione ALK note.

I pazienti sono stati arruolati indipendententemente dallo stato di PD-L1 del loro tumore. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica o metastasi cerebrali attive.
I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale, almeno due settimane prima dell'arruolamento e che o non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente a meno 10 mg al giorno di Prednisone.

Un totale di 582 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Nivolumab somministrato per via endovenosa, in un periodo di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane ( n = 292 ) oppure Docetaxel alla dose di 75 mg/m2 ogni 3 settimane ( n = 290 ).
Il trattamento veniva continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato.

Le valutazioni del tumore erano effettuate in accordo ai criteri RECIST versione 1.1. La misura di esito di efficacia primaria era la sopravvivenza globale ( OS ). Le misure principali di esito di efficacia secondarie erano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutati dallo sperimentatore.
Sono state condotte ulteriori analisi di sottogruppi prespecificati per valutare l'efficacia dell'espressione tumorale del PD-L1 ai livelli predefiniti di 1%, 5% e 10%. Nelle analisi prespecificate non era inclusa la valutazione in accordo agli intervalli discreti di espressione del PD-L1 a causa della piccola dimensione del campione all'interno degli intervalli.

I campioni di tessuto tumorale pre-studio erano sistematicamente raccolti prima della randomizzazione al fine di condurre le analisi di efficacia pre-pianificate in accordo all'espressione tumorale di PD-L1. L'espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

L'età mediana era pari a 62 anni ( range: 21-85 ) con il 34% di pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni ed il 7% di età maggiore o uguale a 75 anni. La maggioranza dei pazienti era bianca ( 92% ) e di sesso maschile ( 55% ). Il performance status ECOG al basale era pari a 0 ( 31% ) o 1 ( 69% ). Il 79% dei pazienti era fumatore o ex-fumatore.

Lo studio ha dimostrato, al momento dell'analisi ad interim prespecificata quando si erano verificati 413 eventi ( 93% del numero di eventi pianificati per l'analisi finale ), un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale per i pazienti randomizzati nel gruppo Nivolumab rispetto a quelli randomizzati nel gruppo Docetaxel.
L'espressione tumorale quantificabile di PD-L1 è stata misurata nel 79% dei pazienti nel gruppo Nivolumab e nel 77% dei pazienti nel gruppo Docetaxel. I livelli di espressione tumorale di PD-L1 erano bilanciati tra i due gruppi di trattamento ( Nivolumab versus Docetaxel ) ad ognuno dei livelli predefiniti di espressione tumorale maggiore o uguale a 1% ( 53% vs. 55% ), maggiore o uguale a 5% ( 41% vs 38% ), o maggiore o uguale a 10% ( 37% vs 35% ).

I pazienti nel gruppo Nivolumab con espressione tumorale di PD-L1 per tutti i livelli di espressione predefiniti hanno dimostrato rispetto a quelli del gruppo Docetaxel di avere una maggiore probabilità di aumento della sopravvivenza, mentre la sopravvivenza è stata simile a quella del Docetaxel nei pazienti con bassa o assente espressione tumorale di PD-L1.

In termini di tasso di risposta oboettiva, un aumento dell'espressione di PD-L1 è stato associato ad una più ampio tasso ORR.
In rapporto alla popolazione totale, la durata mediana della risposta ( DoR ) è aumentata con Nivolumab versus Docetaxel per i pazienti senza espressione di PD-L1 ( 18,3 mesi vs. 5,6 mesi ) e per i pazienti con espressione di PD-L1 ( 16,0 mesi vs 5,6 mesi ).

Nei primi tre mesi di trattamento, è deceduta una più alta percentuale di pazienti nel braccio Nivolumab ( 59/292, 20,2% ) rispetto al braccio Docetaxel ( 44/290, 15,2% ).
I risultati di un'analisi post hoc multivariata hanno indicato che i pazienti trattati con Nivolumab con fattori prognostici più sfavorevoli e/o maggiore aggressività della malattia associati a una più bassa ( ad es. minore di 50% ) o assente espressione tumorale del PD-L1 possono essere a maggior rischio di morte nei primi 3 mesi.

Nelle analisi per sottogruppo, il beneficio di sopravvivenza rispetto a Docetaxel non è stato dimostrato per i pazienti che non sono mai stati fumatori e per quelli il cui tumore presentava mutazioni attivanti di EGFR; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti da questi dati non possono essere tratte delle conclusione definitive.

Lo studio CA209057, anche noto come CheckMate 057, è uno studio registrativo, pubblicato su The New England Journal of Medicine nel 2015. ( Xagena2024 )

Fonte: EMA, 2024

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